薛定谔01：Schrodinger软件对配体小分子构象、能量优化方法

发布于 2021-07-12  1076 次阅读

本文收发于：叮当学术

在进行分子对接之前，如果需对接的小分子为1D或2D结构，我们首先要将小分子转换为三维结构并进行加氢、加电荷、生成分子构象等标准化处理。这里我们将以Schrodinger软件包中的小分子处理工具LigPrep来对小分子进行处理，经该步骤处理完成的小分子可用于分子对接、虚拟筛选等以小分子为研究对象的分子模拟计算研究。

一、小分子处理

本教程中以PDB编号为1FJS的蛋白结构中的共结晶配体为例，阐明如何使用薛定谔软件中Lig Prep工具准备一个配体数据集用于分子对接或虚拟筛选等研究。这是同源配体对接的典型步骤，因为它在筛选更大的配体数据集之前提供了重要的验证。另外，该步骤适用于同时处理多个小分子，小分子文件可来源于数据库也可自己构建。

注：在导入蛋白1FJS之后，我们首先对蛋白结构进行了加氢、结构优化、能量优化等处理，准备好的蛋白结构命名为“1FJS_refined”。

①导入蛋白结构

点击File>Import Structures…选择事先处理好的蛋白结构1FJS_refined导入蛋白结构，该蛋白含有共结晶配体Z34。

图1.导入细化后的蛋白结构，共结晶配体在工作区中以绿色显示

②将细化后的结构拆分为单独的配体和蛋白质条目

右键1FJS_refined，选择Split > Into Ligands, Water,Other对条目进行拆分，此时两个新的条目出现在条目列表中，一个包含配体，另一个为蛋白质，两个条目均被选择并显示在工作区中。

图2. 项目表中的拆分条目。蓝色行显示它被选中，右击出现菜单

③打开LigPrep工具

单独选中1FJS_refined_ligand，此时只有配体被选中，然后在软件界面的右上角的Task选项中找到LigPrep工具，单击打开LigPrep窗口。

注：点亮LigPrep前面的星标可收藏该工具至收藏栏，方便快捷打开。

图3. LigPrep…在Task工具的浏览菜单中

④配体结构优化

在 “Use structures from” 的下拉菜单中，选择Workspace (2 included entry)；

Force field选中OPLS3添加立场为OPLS3，确保 Desalt 以及 GenerateTautomers 被选中（前面的方框打√）；

选择 Determine chiralities from 3D structure以确定3D结构的手性；

更改任务名称为 1FJS_ligprep ，点击 Run执行任务。

注：当任务完成后，一个包含准备好的配体的新组被附加到条目列表中时，并出现在工作区中。生成配体不同分子构象的数量显示在括号中。

图4.使用LigPrep工具对配体分子进行处理

生成的1FJS_ligprep-out 1（3）组中包含不同电离态、互变异构体、立体化学等制备的配体结构。

另外，点击软件界面右上角的#图标可进入项目表（Project Table）,项目表中包含了Ligprep工具中执行的每个步骤相关的属性。

可以通过单击属性树（Property Tree）图标和检查Ligprep类别的属性来查看此信息。

图5.项目表中的PropertyTree

注：任务监视器面板可以在任何时候访问，以查看有关作业的详细信息。

以上就是利用Schrodinger软件对配体小分子进行处理与分子构象生成的全部教程，该步骤可以说是进行分子对接、虚拟筛选、分子动力学模拟等计算的起点。