PK-Sim®教程系列01：认识软件与下载安装

一、什么是生理药动学

生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetic，PBPK)模型是根据生理学、生物化学和解剖学等知识，模拟机体循环系统的血液流向将机体各组织或器官相互联结，并遵循质量平衡(mass balance)原理进行药物在体内的代谢过程。PBPK模型的概念是由Theorell在1937年提出的，19世纪60年代后逐步发展起来。

PBPK模型的结构应该包括:①来源于组织的解剖结构，并在机体的组织或系统中有明确定义的隔室(compartment);②选择的隔室与建模目的应具有关联性。基于以上两点选择的主要组织器官，通过静脉池与动脉池形成的血液循环将其连接成1个整体主要器官及血流方向的经典生理药代动力学模型。构建模型首先要明确研究的目标器官，除2个血室外，还应包括代谢器官(一般为药物代谢器官肝脏，有时候也可能是肠道)、消除器官(如肾，也可能是肺或大肠)、给药器官(如肠、皮肤或肺)、作用器官(如心、脑、脂肪等)。在一些更加细化的模型中，还将研究目标之外的器官分为“快平衡器官”和“慢平衡器官”，以达到建立最小细化模型的目的。

PBPK模型的特征与传统房室模型将所有代谢器官和排泄器官作为中心或周边隔室不同，PBPK模型中的每个器官或组织都被看成是单独的实体组织。为此，PBPK模型能够计算总的代谢产物群体，和那些由于被迅速排泄或代谢而没有进入系统循环的代谢物质。模型不仅可以区分组织中不同的转运蛋白，而且还可以描述其转运的过程，是被动扩散还是主动转运。

PBPK模型的结构比较灵活，可以根据研究目的不同构建适合的模型。一套研究数据可以通过建立不同目的的PBPK模型，获得相应的结果。可以提供药物的代谢信息、靶器官信息、蛋白结合信息等，结合药效学研究结果，有助于分析药物作用的机制。

二、常用PBPK软件

目前，可以进行PBPK模型研究的软件分为三类:①用户界面友好并整合了系统特异性参数和PBPK模型结构的客户化PBPK软件，包括SIMCYP、GastroPlus和PK-Sim。前两款软件开发之初分别侧重于临床药物相互作用(DDI)和剂型开发，之后相互学习，现在功能比较完备，但进行商业开发均需要支付使用费用。PK-Sim于2017年开放源代码，可供科研院所进行免费研究和使用;②PK行业内软件，包括NONMEM、Pheonix、ADAPT5等，这类软件也可进行PBPK模型研究，但需要建立PBPK模型结构，并确定药物依赖和系统依赖的参数;③通用目的的软件，包括Berkeleymadanna、MATLAB，这类软件需要对基本PK方程和算法进行确定。目前用于创新药开发的软件主要为SIMCYP、GastroPlus和PK-Sim。

三、PK-Sim软件

PK-Sim® 是一个综合的软件工具，用于基于全身生理学的药代动力学建模。它可以快速访问集成数据库中包含的人类和最常见的临床前动物模型（小鼠、大鼠、小型猪、狗和猴子）的所有相关解剖和生理参数。此外，还提供了对不同 PBPK 计算方法的访问，以实现快速高效的模型构建和参数化。 PK-Sim® 会自动考虑相关的通用被动过程，例如通过血流的分布以及特定的主动过程，例如特定酶的代谢。与大多数 PBPK 建模工具一样，PK-Sim® 专为非建模专家使用而设计，仅允许对结构模型进行细微的修改。与大多数 PBPK 建模工具不同，PK-Sim® 提供了不同的模型结构可供选择，例如来解释小分子和大分子之间的重要差异。更重要的是，PK-Sim® 与专家建模软件工具 MoBi® 完全兼容，从而允许完全访问所有模型细节，包括广泛的模型修改和扩展选项。通过这种方式，可以建立定制的系统药理学模型来应对现代药物研发的挑战。

PK-Sim® 使用分为个体、群体、化合物、制剂、给药方案、事件和观察数据的构建块。将这些组的构建块组合起来生成一个模型。构建块的优点是它们可以重复使用。例如，在对动物物种进行单剂量静脉给药后建立药物模型后，只需将个体替换为适当参数化的虚拟人群，即可获得人类首创的模拟模型。进一步替代制剂，获得每口服控释模拟模型，替代方案获得多剂量模拟模型，或替代化合物获得另一种药物的模拟模型。

四、下载与安装

目前PK-Sim®的软件可以在Github上免费下载，并且可以直接下载免安装的绿色软件。

GitHub上的项目主页：https://github.com/Open-Systems-Pharmacology/PK-Sim

进入项目主页后，直接点击页面右侧的Release，在里面就可下载最新编译的版本。

下载完毕后，将压缩包解压出来，直接运行PK-Sim.exe即可运行。

部分地区用户连接GitHub可能速度很慢，甚至无法下载，可以访问：http://s.bbimax.com/s/6mv8nHV 直接下载。